近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱課題組與中山大學(xué)附屬第三醫院鄒小兵課題組合作在Science Bulletin上發(fā)表研究論文KMT2D deficiency leads to cellular developmental disorders and enhancerdysregulation in neural-crest-containing brain organoids，闡明了KMT2D失活致病的發(fā)育分子機制。

表觀(guān)遺傳調控基因KMT2D是KABUKI綜合征（歌舞伎綜合征）確定的遺傳致病基因，患者表現出特殊面容、智力障礙及心臟結構異常等癥狀。該癥狀受多個(gè)細胞譜系影響，包括神經(jīng)元、神經(jīng)嵴等，但過(guò)去的研究主要集中在干細胞與癌細胞等模型中研究KMT2D的功能，對神經(jīng)元與神經(jīng)嵴發(fā)育的表觀(guān)機制知之甚少。

研究團隊利用人胚胎干細胞以及KABUKI綜合征患者家系iPS細胞，建立含神經(jīng)嵴的類(lèi)腦器官分化模型。研究發(fā)現KMT2D失活后，Roof plate樣細胞無(wú)法正常激活WNT3A的核心增強子，微環(huán)境WNT信號活性不足，從而導致神經(jīng)干細胞提前分化且異常傾向抑制性神經(jīng)元譜系方向，同時(shí)導致神經(jīng)嵴譜系分化障礙；進(jìn)一步通過(guò)WNT3A增強子敲除的人胚胎干細胞模型和?Kmt2d?突變小鼠模型驗證了這一結論，同時(shí)在KMT2D-KO類(lèi)腦器官的分化培養中添加WNT信號通路激動(dòng)劑或WNT3A蛋白，成功在類(lèi)器官水平上挽救了該疾病表型。

經(jīng)過(guò)多年潛心研究和技術(shù)積累，陳捷凱課題組及合作課題組不僅克服了iPS細胞質(zhì)量控制和基因編輯的難題，還成功地將iPS技術(shù)與類(lèi)器官等分化模型相結合，構建出能夠模擬人類(lèi)神經(jīng)發(fā)育過(guò)程并表征疾病發(fā)生機制的研究模型。該研究攻克了KMT2D-KABUKI綜合征研究的難點(diǎn)，確立了iPS疾病模型和疾病細胞譜系研究范式的有效性。這一創(chuàng )新性的疾病細胞譜系研究平臺精準溯源“病根”，為深入解析神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的致病機制提供了強有力的工具。

廣州健康院陳捷凱研究員、汪捷副研究員和中山大學(xué)附屬第三醫院主任醫生鄒小兵為論文的共同通訊作者，廣州健康院博士后單紫筠、中國科學(xué)院香港創(chuàng )新研究院博士后趙穎穎、廣州健康院博士生陳秀玉、中山大學(xué)附屬第三醫院主治醫生詹國棟為論文的共同第一作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院青年創(chuàng )新促進(jìn)會(huì )、廣州市科技計劃等項目的資助。

論文鏈接

KMT2D失活致病分子機制圖