近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“廣州健康院”）、廣州醫科大學(xué)和廣州國家實(shí)驗室等單位合作在Nature Communications上發(fā)表了題為“Antibodies utilizing VL6-57 light chains target a convergent cryptic epitope on SARS-CoV-2 spike protein and potentially drive the genesis of Omicron variants”的研究論文。該研究鑒定了一類(lèi)由VL6-57輕鏈基因編碼的人群共享抗體，揭示其介導的群體免疫壓力驅動(dòng)新冠病毒371-373-375位點(diǎn)抗原進(jìn)化并潛在導致Omicron變異株產(chǎn)生的分子機制。

自新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，新的變異株不斷出現，病毒的刺突蛋白（S）也呈現明顯的抗原漂移。Omicron BA.1變異株及其后續衍生株在S蛋白上攜有30余個(gè)突變，其中S371F/L、S373P、S375F突變是這些變異株的特征突變。這3個(gè)位點(diǎn)的突變被證明影響S蛋白的功能，擾亂抗原呈遞并導致Omicron變異株的鼻腔組織嗜性，但371-373-375位點(diǎn)突變的驅動(dòng)因素尚不明確。

研究人員從新冠病毒野生株感染者中分離到6個(gè)靶向S蛋白受體結合域（RBD）的中和抗體，除R1-32外，以R1-26為代表的另外5個(gè)抗體的輕鏈均由VL6-57基因編碼，且HCDR3含有相似的疏水性基序。研究發(fā)現，R1-26僅能結合并中和OmicronBA.1之前的變異株。結構分析顯示，R1-26通過(guò)HCDR3的“LGPWV”疏水性基序和LCDR1的“NY”基序結合S蛋白371-373-375位點(diǎn)定義的隱藏表位，屬于“4類(lèi)抗體”（結合RBD內表面的一類(lèi)抗體）。不同于大部分4類(lèi)抗體，R1-26與ACE2存在競爭并能誘導S蛋白發(fā)生構象變化，從而抑制病毒入侵。

比對R1-26的結構，蛋白數據庫（PDB）分析發(fā)現，近10個(gè)結構已解析的4類(lèi)抗體的輕鏈均由VL6-57編碼。這些VL6-57抗體通過(guò)相似的HCDR3疏水性基序和LCDR1的“NY”基序與RBD上371-373-375位點(diǎn)定義的趨同表位相互作用。冠狀病毒抗體數據庫（CoV-AbDab）分析顯示，VL6-57抗體的HCDR3富含“WLRG”基序，LCDR3富含“QSYDSS”基序。進(jìn)一步的抗體組庫分析發(fā)現，含“WLRG”基序的IgH序列在新冠感染和健康人群中均存在，但在感染后顯著(zhù)擴增并發(fā)生類(lèi)別轉換，而含“QSYDSS”基序的VL6-57輕鏈在兩組中的表達水平相當。這些結果表明，在新冠病毒刺激下，表達VL6-57抗體的na?veB細胞被激活并發(fā)生克隆擴增和類(lèi)別轉換，在近90%的新冠感染者中誘導了VL6-57類(lèi)人群抗體。

最后，研究人員發(fā)現，OmicronRBD中S371L-S373P-S375F突變同時(shí)回復至野生型后，R1-26等VL6-57人群抗體的結合能力完全恢復，表明371-373-375位點(diǎn)的突變是Omicron變異株逃逸VL6-57人群抗體的關(guān)鍵因素。

廣州健康院熊曉犁研究員、廣州醫科大學(xué)趙金存教授、廣州國家實(shí)驗室陳凌研究員和廣州健康院何俊研究員為本論文的共同通訊作者。廣州醫科大學(xué)博士后顏奇鴻、實(shí)習研究員高夕杰和廣州健康院助理研究員劉邦慧為本論文的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、廣州實(shí)驗室應急攻關(guān)項目、廣東省自然科學(xué)基金和中國博士后科學(xué)基金等的支持。

論文鏈接

VL6-57抗體的序列特征分析