近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院許永團隊報道了首個(gè)BRD4 BD2選擇性抑制劑，可作為抗急性髓系白血?。ˋML）的候選藥物。相關(guān)成果以“Discovery of the First BRD4 Second Bromodomain (BD2)-Selective Inhibitors”為題發(fā)表在藥物化學(xué)領(lǐng)域Top期刊Journal of Medicinal Chemistry上。此研究是許永團隊在課題組前期所報道的BET BD2選擇性抑制劑XY153基礎上，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)取得的突破性成果（J. Med. Chem. 2022, 65, 7, 5760–5799）。

BET家族成員BRD4是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要調控因子。第一代PanBET抑制劑臨床上出現了劑量依賴(lài)的毒副作用，臨床推進(jìn)受限。第二代BET BD2抑制劑通過(guò)提升BD2選擇性獲得了更高的安全性，目前已進(jìn)入臨床用于治療急性髓系白血病和骨髓纖維瘤。但是，目前所有已報道的BET BD2抑制劑對BRD4同家族每成員BRD2、BRD3和BRDT的BD2結構域均不具備選擇性。因此，BRD4 BD2亞型選擇性抑制劑的開(kāi)發(fā)是進(jìn)一步明確療效和提高臨床安全性的前沿方向。

本研究以課題組前期報道的BET BD2抑制劑XY153為苗頭分子，采用基于結構的藥物設計策略進(jìn)行優(yōu)化改造，開(kāi)發(fā)獲得了首個(gè)成藥性良好、高結合活性、高選擇性的BRD4 BD2亞型選擇性抑制劑XY221。TR-FRET實(shí)驗中，化合物XY221對BRD4 BD2的結合活性為5.8 nM，相對BRD4 BD1的選擇性為667倍，相對其他BET BD2的選擇性為9~32倍。BLI實(shí)驗確證了BRD4 BD2選擇性，選擇性倍數達66~142倍。

在細胞增殖抑制實(shí)驗中，XY221有效抑制急性髓系白血病細胞，同時(shí)對正常細胞安全性更高。機制研究表明，XY221能有效下調凋亡相關(guān)蛋白PARP、BCL-2、MCL-1；下調致癌基因MYC及其下游基因p21、ODC1。在大鼠和人肝微粒體實(shí)驗中，化合物XY221表現出優(yōu)異的體外代謝穩定性，T_1/2值均大于120 min。在PK實(shí)驗中，化合物XY221表現出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，口服生物利用度達13.1%。本研究表明，化合物XY221作為首個(gè)BRD4 BD2抑制劑，有望作為小分子探針推動(dòng)BRD4 BD2相關(guān)表觀(guān)遺傳學(xué)研究，并引領(lǐng)本領(lǐng)域新一代BET抑制劑的研發(fā)。

許永課題組博士后李俊驊、博士后胡清清和沈陽(yáng)藥科大學(xué)聯(lián)合培養碩士生朱潤為本論文的共同第一作者，許永研究員、吳錫山副研究員和沈陽(yáng)藥科大學(xué)趙臨襄教授為通訊作者。該項目得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金青年基金、廣東省“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗室基金、呼吸疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗室自主項目、中國科學(xué)院青年創(chuàng )新促進(jìn)會(huì )、廣州健康院自主部署項目、中國博士后科學(xué)基金面上項目、廣東省博士后專(zhuān)項基金和廣州市基礎與應用基礎研究青年“啟航”項目的支持。

論文鏈接

圖1?基于前期BET BD2抑制劑XY153開(kāi)發(fā)獲得首個(gè)BRD4 BD2抑制劑XY221

圖2?化合物XY221選擇性靶向BRD4 BD2的“后羿射日”模式圖