近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院等機構在Cell Reports Medicine發(fā)表題為“CD4⁺?anti-TGFβ CAR T cells and CD8⁺?conventional CAR T cells exhibit synergistic antitumor effects”的研究論文。該研究首次證實(shí)CD4⁺靶向TGFβ的CAR-T細胞（T28zT2 T細胞）與CD8⁺靶向GPC3或MSLN的CAR-T細胞聯(lián)合應用具有協(xié)同抗腫瘤效應，為實(shí)體瘤免疫治療提供了全新策略，并同步啟動(dòng)針對肝癌和胰腺癌等實(shí)體瘤的相關(guān)臨床研究（NCT03198052）。

TGFβ1是腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵抑制性因子，可抑制CD4⁺?T細胞、CD8⁺?T細胞及NK細胞的效應功能。然而，TGFβ1也能夠通過(guò)促進(jìn)CD8⁺?T細胞重編程為組織駐留記憶T細胞（Trm細胞），增強其續存和定植能力。這表明TGFβ信號具備高度的亞群依賴(lài)性，即可作為抑制性因子，也能通過(guò)特定途徑重塑T細胞功能。

研究團隊研發(fā)了一款新型靶向TGFβ的CAR-T細胞（T28zT2 T細胞），通過(guò)中和TGFβ信號逆轉腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，并展現出顯著(zhù)的抗腫瘤潛力。研究發(fā)現，CD4⁺?T28zT2細胞在TGFβ1刺激下可在血液和腫瘤中長(cháng)期存活，并分泌Granzyme B和IFN-γ直接殺傷腫瘤；而CD8⁺?T28zT2 T細胞則未顯示同等抗腫瘤效應。進(jìn)一步分析表明，腫瘤浸潤的CD4⁺?T28zT2細胞高表達TCF-1、IL7R和CXCR3，呈現記憶樣T細胞特征，同時(shí)上調NKG2D并降低PD-1/LAG3等耗竭標志物，顯著(zhù)增強其抗腫瘤活性。此外，CD4⁺?T28zT2細胞能夠重塑腫瘤微環(huán)境，協(xié)同增強靶向GPC3或MSLN的CD8⁺?CAR-T細胞的抗腫瘤能力，呈現倍增效應。

機制研究揭示，CD4⁺?T28zT2細胞通過(guò)阻斷TGFβ1誘導的線(xiàn)粒體分裂和膜電位抑制維持效應功能，同時(shí)通過(guò)CXCR3高表達促進(jìn)腫瘤浸潤，NKG2D的上調則精準遞送殺傷因子以避免全身毒性?；谶@一突破，團隊已啟動(dòng)相關(guān)臨床研究（NCT03198052），旨在評估“CD4⁺靶向TGFβ CAR-T聯(lián)合CD8⁺靶向MLSN或GPC3 CAR-T”治療惡性實(shí)體腫瘤的安全性和有效性。該療法有望突破目前實(shí)體瘤CAR-T細胞療法響應率低、復發(fā)率高的瓶頸，推動(dòng)CAR-T細胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床轉化。

廣州健康院李鵬研究員為論文的唯一通訊作者。中國科學(xué)院香港創(chuàng )新研究院再生醫學(xué)與健康創(chuàng )新中心鄭迪威博士、廣州健康院秦樂(lè )副研究員為共同第一作者。研究項目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國自然以及GIBH自主部署項目等經(jīng)費的支持。

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圖1?CD4⁺靶向TGFβ CAR-T細胞具備殺傷癌細胞和協(xié)同抗癌雙重作用