近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬研究員和孔祥謙研究員團隊在Science Immunology發(fā)表題為"DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity"的研究論文。該研究揭示了DNA甲基轉移酶DNMT1通過(guò)表觀(guān)遺傳與蛋白質(zhì)互作雙重機制維持T細胞身份的關(guān)鍵作用，研發(fā)了通過(guò)表觀(guān)遺傳小分子抑制劑將T細胞誘導重編程為同時(shí)具有T細胞和NK細胞功能的NK樣細胞，有望為癌癥免疫細胞治療提供一種新細胞源。

T細胞和NK細胞都是重要的免疫細胞。T細胞主要參與適應性免疫應答，而NK細胞是天然免疫系統的一部分，具有直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的能力。它們在腫瘤免疫中體現出高度的互補性：T細胞可識別表達MHC-I的癌細胞，NK細胞則通過(guò)NK細胞受體（NCR）來(lái)識別MHC-I缺失的癌細胞。

BCL11B是T細胞譜系發(fā)育和T細胞身份維持的關(guān)鍵轉錄因子。研究團隊首先發(fā)現DNMT1/UHRF1復合物與BCL11B存在相互作用，且DNMT1通過(guò)N端結構域直接結合BCL11B的鋅指結構域，阻止其被泛素化降解。進(jìn)一步發(fā)現，BCL11B通過(guò)招募DNMT1/UHRF1復合物到NK細胞相關(guān)基因的啟動(dòng)子區域，導致該區域的DNA甲基化修飾，從而抑制相關(guān)基因的轉錄。

闡明BCL11B與DNMT1協(xié)同維持T細胞身份分子機理后，研究團隊對人外周血來(lái)源的T細胞用DNMT1的選擇性抑制劑GSK862進(jìn)行處理，導致BCL11B和DNMT1的蛋白降解，從而導致NKp30和NKp46等多種NK細胞特征性基因的轉錄上調，使得T細胞表現出NK細胞的功能，能夠通過(guò)分泌穿孔素、顆粒酶B等效應分子來(lái)殺傷腫瘤細胞。

聯(lián)合使用DNMT1的選擇性抑制劑和組蛋白修飾酶EZH2的抑制劑可以進(jìn)一步提升NK樣細胞重編程效率和抗腫瘤活性。這種由表觀(guān)遺傳小分子抑制劑組合誘導獲得的NK樣細胞在人源化小鼠模型中展現出優(yōu)異的抗腫瘤活性。CAR-T細胞也可通過(guò)同樣的方法被誘導重編程為識別癌抗原更廣泛，抗腫瘤活性更強的CAR-NK樣細胞。

綜上所述，本項研究首次揭示了轉錄因子BCL11B與表觀(guān)調控復合體DNMT1/UHRF1協(xié)同維持T細胞身份的核心機制，并基于此開(kāi)發(fā)了一種新型T細胞重編程技術(shù)，成功將其轉化為具有腫瘤殺傷功能的NK樣細胞。該研究為腫瘤的臨床免疫細胞治療提供了潛在來(lái)源，同時(shí)也為解析T細胞發(fā)育過(guò)程中的表觀(guān)遺傳調控提供了新的視角。

廣州健康院李鵬研究員和孔祥謙研究員為該論文的共同通訊作者，博士后李搖、博士生王炯亮、博士后周林付和助理研究員顧文彬博士為共同第一作者。該研究得到了香港大學(xué)劉澎濤教授、廣州健康院王杰研究員的大力幫助。研究項目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國自然以及GIBH自主部署項目等經(jīng)費的支持。

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圖1?BCL11B與DNMT1協(xié)同抑制NK細胞相關(guān)基因表達，維持T細胞身份