近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院朱強/羅爽團隊開(kāi)發(fā)了一種新型的2,3-二烷基吲哚區域選擇性合成方法。相關(guān)研究以“Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to in Situ Formed Aldimine”為題發(fā)表在《德國應用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025,e202501582.）上。該研究通過(guò)巧妙設計芳基乙烯取代異腈作為起始原料，在Pd-H催化體系下實(shí)現了精準的2,3-二烷基吲哚構建。

2,3-二烷基吲哚廣泛存在于各類(lèi)天然產(chǎn)物及生物活性藥物分子當中。然而，在眾多的吲哚合成方法中，相較于芳基取代的吲哚，區域選擇性合成2,3-二烷基吲哚則要困難得多。例如，經(jīng)典的Fisher吲哚合成在使用非對稱(chēng)的酮作為底物時(shí)，常面臨區域選擇性的問(wèn)題，導致產(chǎn)物難以分離。Larock吲哚合成雖然在一定程度上解決了區域選擇性的問(wèn)題，但僅限于炔烴兩端的取代基位阻差異較大的情況下，并會(huì )使位阻較大的取代基保持在吲哚的C-2位。Fukuyama-type吲哚合成由自由基啟動(dòng)，可區域選擇性構建2,3-二烷基吲哚，但自由基前體的種類(lèi)往往較為局限。因此開(kāi)發(fā)新型的2,3-二烷基吲哚的區域選擇性合成方法仍然十分迫切。

針對這一挑戰，朱強/羅爽團隊提出了一種全新的催化策略：利用Pd-H催化劑，通過(guò)異腈與烯烴的順序插入形成烷基鈀中間體INT-1，并在富電子雙膦配體的作用下促使亞烷基鈀發(fā)生1,2-遷移，最終經(jīng)過(guò)質(zhì)子解離和去質(zhì)子化形成相應的2,3-二烷基吲哚。

該方法優(yōu)勢顯著(zhù)，具有高區域選擇性，僅生成目標產(chǎn)物，未見(jiàn)其它區域異構體；具有優(yōu)異的底物適應性，適用于多種鏈狀和環(huán)狀烯基取代芳基異腈；具有良好的產(chǎn)率，收率達到20-98%，克級制備時(shí)仍保持75%的高收率；具有廣泛的應用潛力，可實(shí)現色氨酸類(lèi)似物、¹³C標記吲哚及烷基環(huán)化吲哚的高效合成。通過(guò)同位素標記實(shí)驗和密度泛函理論（DFT）計算，深入闡明了該反應的機制，首次揭示了烷基鈀物種發(fā)生1，2遷移的獨特過(guò)程。這一發(fā)現不僅豐富了過(guò)渡金屬催化的反應模式認知，更為吲哚類(lèi)化合物的后續修飾與應用提供了強有力的技術(shù)支撐。

廣州健康院朱強研究員和羅爽研究員為該論文的共同通訊作者，2022級博士研究生程思迪為第一作者。該項目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金以及廣州市科技計劃項目等項目的支持。

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圖1?構建2,3-二烷基吲哚的主要策略