近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“廣州健康院”）聯(lián)合廣州國家實(shí)驗室，在Science Advances上發(fā)表了題為“SARS-related coronavirus S-protein structures reveal synergistic RBM interactions underpinning high-affinity human ACE2 binding”的研究論文。研究報道了多個(gè)蝙蝠SARS樣冠狀病毒（SARS-related coronavirus,?SARSr-CoV）刺突蛋白（S蛋白）的結構特征，并揭示SARSr-CoV?S蛋白與人ACE2受體的高親和力結合源于S蛋白受體結合區域多位點(diǎn)的協(xié)同相互作用。

非典（SARS-CoV）和新冠（SARS-CoV-2）病毒的爆發(fā)對公共衛生構成了巨大挑戰。目前，在蝙蝠體內已檢測到多種SARSr-CoV，它們與SARS-CoV和SARS-CoV-2同屬冠狀病毒科沙貝病毒亞屬。沙貝病毒的跨物種傳播風(fēng)險，可能對公共衛生安全構成威脅。SARS-CoV和SARS-CoV-2均高親和力結合人ACE2，而許多蝙蝠SARSr-CoV?S蛋白結合人ACE2受體的親和力較弱，甚至完全不結合。例如，蝙蝠SARSr-CoV?BtKY72僅能結合特定蝙蝠ACE2受體，而無(wú)法與人ACE2結合。然而，尚不清楚這些不結合或弱結合人ACE2的病毒是否有可能通過(guò)受體結合轉換獲得對人ACE2的高親和力。這一問(wèn)題的解答對評估蝙蝠SARSr-CoV的跨物種傳播潛力至關(guān)重要。

研究人員解析了來(lái)自不同地域的8株SARSr-CoV毒株的S蛋白冷凍電鏡結構。研究結果顯示，這8個(gè)S蛋白均呈現非常緊致的“鎖定型”融合前構象，這與SARS-CoV和SARS-CoV-2?的S蛋白在受體結合域（receptor binding domain, RBD）內呈現“打開(kāi)-關(guān)閉”狀態(tài)動(dòng)態(tài)切換的多構象特征形成鮮明對比?；谶@8個(gè)S蛋白的結構，研究人員分類(lèi)出3種具有不同結構和受體結合特征的RBD類(lèi)型。

將解析的蝙蝠SARSr-CoV BtKY72 RBD與蝙蝠ACE2的復合物結構，與已報道的新冠病毒和非典病毒RBD與人ACE2的復合物結構進(jìn)行比較，研究人員鑒定了BtKY72 RBD上四個(gè)ACE2受體結合的關(guān)鍵功能區域（大環(huán)、片層、錨定環(huán)和小環(huán)）。通過(guò)分子互作實(shí)驗發(fā)現，該四個(gè)功能區域在受體結合過(guò)程中表現出顯著(zhù)的協(xié)同效應：?jiǎn)我还δ軈^域的有利相互作用只能有限增強人ACE2受體結合，但3-4個(gè)ACE2結合功能區域同時(shí)具有有利相互作用時(shí)，BtKY72病毒的S蛋白可獲得與SARS-CoV和SARS-CoV-2相當的人ACE2受體高親和力。

綜上所述，本研究首次揭示了沙貝病毒表面刺突蛋白高親和力結合人受體蛋白ACE2的機制。研究還發(fā)現，很大部分蝙蝠SARSr-CoV RBD中ACE2受體結合關(guān)鍵功能區域有部分缺失，導致這些病毒獲得人ACE2高親和力具有一定的遺傳屏障。該研究結果將有助于早期識別潛在的高風(fēng)險病毒，預防病毒溢出風(fēng)險。

論文鏈接

沙貝病毒刺突蛋白受體結合域中多區域相互作用的協(xié)同是高親和力結合人ACE2受體的分子基礎