4月9日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國團隊與廣州醫科大學(xué)應仲富團隊在Nature Metabolism期刊上發(fā)表了一篇題為The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming的文章。揭示了線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應（Mitochondrial unfolded protein response, UPR^mt）在多能干細胞命運中通過(guò)c-Jun調控組蛋白乙?；?，進(jìn)而影響間充質(zhì)-上皮轉化（MET）的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET)。這一模式的英文縮寫(xiě)MET是“遇見(jiàn)”的過(guò)去式，因此將這一新模式稱(chēng)為“線(xiàn)粒體遇見(jiàn)”。該研究進(jìn)一步擴展了線(xiàn)粒體反向調控細胞核并調控細胞命運的研究領(lǐng)域。此外，團隊證明 UPR^mt通過(guò)增強上皮-間充質(zhì)轉化 (EMT)促進(jìn)腫瘤遷移和侵襲，揭示了腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn)。

UPR^mt是一條重要的線(xiàn)粒體到核的反向調控途徑，線(xiàn)粒體蛋白穩態(tài)失衡、活性氧(ROS)升高、線(xiàn)粒體和核基因表達不平衡或者線(xiàn)粒體功能障礙都會(huì )激活UPR^mt，其激活可以啟動(dòng)由細胞核編碼的線(xiàn)粒體熱休克蛋白和蛋白酶等基因群轉錄活化程序，促進(jìn)線(xiàn)粒體功能在應激反應中的維持。在線(xiàn)蟲(chóng)中UPR^mt會(huì )延長(cháng)壽命，然而在哺乳動(dòng)物細胞中UPR^mt在干細胞命運決定和發(fā)育中的作用，在很大程度上仍未得到探索。

團隊首先全面的檢測多能性的不同狀態(tài)：獲得、退出，以及二細胞期-著(zhù)床前-著(zhù)床后的狀態(tài)轉換中UPR^mt的變化規律。結果表明，多能性獲得、退出時(shí)，?UPR^mt具有顯著(zhù)的變化。其中，UPR^mt在多能性獲得早期階段短暫激活，隨后逐漸減弱。同時(shí)發(fā)現c-Myc是UPR^mt激活的關(guān)鍵因子。c-Myc的過(guò)表達能夠顯著(zhù)增加UPR^mt的標志物Hsp60的表達，而其他轉錄因子（Sox2、Klf4和Oct4）則沒(méi)有類(lèi)似效果。進(jìn)一步的研究發(fā)現，在多能性的獲得中UPR^mt的激活抑制了MET過(guò)程。團隊同時(shí)也檢測了哺乳動(dòng)物早期分化和腫瘤中，UPR^mt同樣發(fā)揮了調控MET的作用。UPR^mt的激活可以增強癌細胞的遷移和侵襲能力。

在機制方面，團隊通過(guò)篩選獲得UPR^mt反向調控通路中的全新關(guān)鍵因子c-Jun。c-Jun是一個(gè)原癌基因，會(huì )抑制多能性的獲得，而UPR^mt的激活會(huì )促進(jìn)c-Jun的表達。c-Jun通過(guò)轉錄調控，上調乙酰輔酶A代謝酶的表達，從而降低乙酰輔酶A的水平。由于乙酰輔酶A與組蛋白乙?；芮邢嚓P(guān)，研究團隊進(jìn)一步發(fā)現UPR^mt的激活會(huì )減少組蛋白的乙?；?，特別是H3K9乙?；?/span>H3K9Ac）的水平。團隊繼續發(fā)現UPR^mt的激活會(huì )減少H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因（E-cadherin和Epcam等基因）啟動(dòng)子區域的結合，這種H3K9Ac水平的降低使得H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因的結合減少并抑制上皮樣相關(guān)基因的表達，抑制MET。通過(guò)補充乙酰輔酶A的前體物質(zhì)（如乙酸、檸檬酸和丙酮酸），可以恢復H3K9Ac的水平，并恢復MET相關(guān)基因的表達水平。

綜上，這項研究首次揭示了在多能干細胞命運調控中UPR^mt通過(guò)c-Jun降低乙酰輔酶A水平，減少組蛋白乙?；?，進(jìn)而抑制MET的新通路。這種線(xiàn)粒體調控MET的模式也存在于早期分化和腫瘤領(lǐng)域，是具有廣泛性的生物作用模式。

“千錘百煉志如鋼，萬(wàn)難不移意未央”，當線(xiàn)粒體面臨“壓力山大”時(shí)，她會(huì )悄悄告訴細胞核，細胞核會(huì )發(fā)出指令改變細胞的“顏值”：能屈能伸的細胞從彼此之間緊密附著(zhù)的上皮細胞“靜若處子”，變?yōu)?/span>表現出更多的遷移和侵襲能力的間充質(zhì)細胞“動(dòng)若脫兔”。而這一細胞變身，聯(lián)系了UPR^mt、干細胞這兩大長(cháng)壽因素，正是“管卻細胞變身事，自信人生雙甲長(cháng)”。

本研究是中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院、廣州醫科大學(xué)、中國科學(xué)院香港創(chuàng )新研究院再生醫學(xué)與健康創(chuàng )新中心、香港中文大學(xué)、山東農業(yè)大學(xué)、香港大學(xué)、西湖大學(xué)等多個(gè)研究組合作完成。本研究獲國家重點(diǎn)研發(fā)項目、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

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圖1?線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應通過(guò)調控間充質(zhì)-上皮轉化阻礙細胞多能性獲得