4月17日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國與廣州醫科大學(xué)項鴿團隊在Stem Cell Reports期刊上發(fā)表了一篇題為Perinuclear Mitochondrial Clustering for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Pluripotency Induction的文章，鑒定Oct4是介導多能性獲得過(guò)程中線(xiàn)粒體趨核分布的關(guān)鍵因子，揭示線(xiàn)粒體趨核分布通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號通路，而調控間充質(zhì)-上皮轉化（MET）的新模式。這一發(fā)現進(jìn)一步擴展了線(xiàn)粒體重塑，特別是線(xiàn)粒體的亞細胞定位變化在多能干細胞獲得進(jìn)程中的重要作用。該研究是4月9日劉興國與應仲富團隊在Nature Metabolism發(fā)表的關(guān)于線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應（Mitochondrial unfolded protein response, UPR^mt）調控MET這一細胞可塑性的持續性工作。

多能干細胞的發(fā)現是現代醫學(xué)的大事件，對于基礎和臨床研究都具有劃時(shí)代的意義。從上個(gè)世紀多能干細胞誕生以來(lái)，人們已經(jīng)通過(guò)觀(guān)察認識到，與體細胞相比，早期發(fā)育的卵子和各種多能干細胞，都有一個(gè)共同的特征：細胞核周?chē)忻黠@的線(xiàn)粒體分布。然而核周分布的線(xiàn)粒體對于干細胞的命運決定有何作用，這一世紀謎題一直沒(méi)有答案。

團隊首先發(fā)現在三因子（Oct4，Sox2，Klf4）誘導的體細胞重編程早期第三天開(kāi)始，線(xiàn)粒體呈現趨向細胞核周?chē)\輸，并一直維持趨核分布。同時(shí)發(fā)現三個(gè)轉錄因子中，只有Oct4可以介導線(xiàn)粒體趨核。Oct4是多能干細胞的標志，它在多能干細胞中的高表達可以激活干細胞多能性維持所必須的編碼蛋白和非編碼RNA。隨著(zhù)干細胞的分化，Oct4的表達水平會(huì )迅速下降。劉興國團隊的發(fā)現表明，Oct4是介導體細胞重編程中線(xiàn)粒體趨核運輸的關(guān)鍵因子，暗示ESCs（胚胎干細胞）中的線(xiàn)粒體趨核分布也離不開(kāi)Oct4的調控作用。轉錄組測序結果也表明，SKO（Yamanaka因子Sox2/Klf4/Oct4三因子）和Oct4單因子都可以激活線(xiàn)粒體趨核運輸相關(guān)復合物的活性，從而激活了線(xiàn)粒體的趨核運輸?；诖?，團隊通過(guò)RNA干擾抑制了線(xiàn)粒體趨核運輸關(guān)鍵亞基Dynein的活性，發(fā)現體細胞重編程被抑制了。此外，Drp1介導的線(xiàn)粒體分裂也會(huì )影響線(xiàn)粒體的趨核分布。初步研究表明，線(xiàn)粒體趨核分布調控了MET標志蛋白E-cadherin的表達，從而調控了MET的順利進(jìn)行。進(jìn)一步研究表明，線(xiàn)粒體趨核主要是通過(guò)激活了Wnt/β-catenin信號，β-catenin不是通過(guò)進(jìn)入細胞核發(fā)揮作用，而是通過(guò)直接調控了MET的關(guān)鍵蛋白E-cadherin的穩定性而參與了MET的進(jìn)行，從而最終調控多能性獲得。

這項研究揭示了在體細胞重編程進(jìn)程早期，線(xiàn)粒體會(huì )呈現趨核分布，這對于體細胞重編程的順利進(jìn)行不可或缺。線(xiàn)粒體的趨核分布主要是通過(guò)激活了Wnt/β-catenin信號通路而上調了β-catenin的蛋白表達量，上調的β-catenin可以通過(guò)提高M(jìn)ET標志蛋白E-cadherin的穩定性進(jìn)而參與了MET的調控。

間充質(zhì)-上皮轉化（MET）和上皮-間充質(zhì)轉化（EMT）在胚胎發(fā)育、組織再生和癌癥轉移發(fā)揮作用，所以線(xiàn)粒體趨核調控MET具有廣泛的發(fā)育和病理意義。線(xiàn)粒體在細胞骨架上運動(dòng)，與細胞核的關(guān)系，是“吾棲絲路頭，卿立絲路尾”，在多能性的情況下，讓線(xiàn)粒體“陌上花開(kāi)，可緩緩歸矣”，趨核到細胞核的身邊。本研究發(fā)現了線(xiàn)粒體趨核調控MET的新機制，豐富了線(xiàn)粒體重塑調控多能性獲得的新功能，有望為線(xiàn)粒體重塑調控細胞命運的理論創(chuàng )新提供參考。

本研究由中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院、廣州醫科大學(xué)、中國科學(xué)院香港創(chuàng )新研究院再生醫學(xué)與健康創(chuàng )新中心和香港大學(xué)等多個(gè)研究組合作完成。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院、廣東省及廣州市科技項目等支持。

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圖?線(xiàn)粒體趨核運輸通過(guò)調控間充質(zhì)-上皮轉化影響干細胞多能性獲得