中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院張天宇團隊與廣州市胸科醫院劉健雄團隊等合作揭示了抗結核新藥TB47的作用機制，初步闡明了其對不同分枝桿菌的作用效果存在較大差異的原因。研究還證明TB47的藥代動(dòng)力學(xué)常數非常理想，初步毒理學(xué)實(shí)驗證明其毒性很低，有望成為治療由布魯利壞死分枝桿菌（Mycobacterium ulcerans，Mu）引起的布魯利壞死?。˙uruli ulcer，BU）的特效藥。相關(guān)研究1月31日發(fā)表在《自然-通訊》。

　　據介紹，現有抗分枝桿菌療法普遍存在使用周期長(cháng)和毒性高的問(wèn)題，并且由于耐藥菌不斷出現，臨床療效越來(lái)越差。臨床上急需抗分枝桿菌的新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機制的藥物。在體外和體內的實(shí)驗研究中，團隊發(fā)現TB47對Mtb主要表現為抑菌活性，但是與多種藥物具有體內外協(xié)同、相加作用。

　　在和澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織進(jìn)行的一項國際合作項目中，團隊檢測了多種化合物對Mu的活性，結果發(fā)現TB47對Mu表現出了驚人的殺菌活性。為揭示TB47的作用機制，團隊篩選對TB47耐藥的Mtb自發(fā)突變株，然而每次篩選都沒(méi)獲得真正具有突變的耐藥菌株。海分枝桿菌和Mu的基因組相似性非常高，并且生長(cháng)更快。因此，團隊使用海分枝桿菌和Mu進(jìn)行耐藥菌株篩選，并成功獲得了耐藥的突變株。

　　“這些突變株菌在qcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝桿菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝桿菌中還存在非QcrB參與的互補通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路很可能會(huì )保護分枝桿菌免受TB47的殺傷作用?！睆執煊畋硎?，進(jìn)一步研究證明cyt-bds通路在不同的分枝桿菌中的活性不同。其團隊在進(jìn)行生物信息學(xué)分析時(shí)，發(fā)現在麻風(fēng)分枝桿菌中甚至沒(méi)有與Mtb的Cyt-bds通路相關(guān)酶的同源蛋白。

　　該發(fā)現也啟發(fā)：一些代謝通路或酶在不同分枝桿菌中存在顯著(zhù)活性差異。因此在開(kāi)發(fā)抗結核新藥，需要直接使用Mtb。類(lèi)似的案例有：抗結核一線(xiàn)藥物吡嗪酰胺，其幾乎只對Mtb有活性，對與Mtb高度相似的牛結核分枝桿菌沒(méi)有活性。該研究同樣也啟示，如果可以將尋找到Cyt-bds通路的抑制劑，將該抑制劑和TB47聯(lián)合使用，那么對于Cyt-bds通路較強的菌株，如Mtb，同樣可能會(huì )產(chǎn)生驚人的療效。

　　據了解，張天宇團隊與本單位藥化團隊聯(lián)合研發(fā)抗結核候選藥物TB47已獲得中國和美國專(zhuān)利授權并進(jìn)入了臨床前研究。

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