組合藥物化學(xué)療法一直被認為是治療結核分枝桿菌（Mtb）感染的不二選擇。但是由于耐藥菌不斷出現，再加上相關(guān)藥物普遍存在使用周期長(cháng)和毒性高的問(wèn)題，這一療法的臨床療效越來(lái)越差。

　　“臨床上急需抗分枝桿菌的新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機制的藥物?！敝锌圃簭V州生物醫藥與健康研究院研究員張天宇在接受《中國科學(xué)報》采訪(fǎng)時(shí)表示。目前，由他的團隊與本單位藥化團隊聯(lián)合研發(fā)抗結核候選藥物TB47已獲得中國和美國專(zhuān)利授權并進(jìn)入了正式的臨床前研究。在體外和體內的實(shí)驗研究中，研究人員發(fā)現，TB47對結核分枝桿菌主要表現為抑菌活性，但是與多種藥物具有體內外協(xié)同、相加作用。

　　值得一提的是，張天宇團隊還與廣州市胸科醫院劉健雄團隊等合作揭示了抗結核新藥TB47的作用機制，闡明其對不同分枝桿菌的作用效果存在較大差異的原因。他們在和澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織進(jìn)行的國際合作項目中，檢測了多種化合物對Mu的活性，結果發(fā)現TB47對Mu表現出了驚人的殺菌活性。相關(guān)論文發(fā)表在《自然—通訊》上。

　　“我們還證明TB47的藥代動(dòng)力學(xué)常數非常理想，初步毒理學(xué)實(shí)驗證明其毒性很低，有望成為治療由布魯利壞死分枝桿菌（Mycobacterium ulcerans, Mu）引起的布魯利壞死?。˙uruli ulcer，BU）的特效藥?！睆執煊钫f(shuō)。

　　BU是由Mu感染造成，是除結核、麻風(fēng)病以外的第三大分枝桿菌疾病。在一項小鼠模型研究中，研究人員發(fā)現使用低劑量TB47治療了5天，小鼠感染的發(fā)光菌的發(fā)光值已降低至背景，并且腳部病理腫脹已經(jīng)顯著(zhù)緩解甚至消失。而目前WHO推薦的兩種藥物聯(lián)合使用治療4~5周的小鼠仍然可以檢測到活體發(fā)光值，并且腫脹也十分明顯。

　　“研究表明，TB47單獨使用25 mg/kg口服治療5天的效果與標準療法治療5周的效果相當?！睆執煊钫f(shuō)，為揭示TB47的作用機制，團隊篩選對TB47耐藥的Mtb自發(fā)突變株，但每次篩選都沒(méi)獲得真正具有突變的耐藥菌株。而海分枝桿菌和Mu的基因組相似性高，且生長(cháng)更快。因此團隊使用海分枝桿菌和Mu進(jìn)行耐藥菌株篩選，并成功獲得耐藥突變株。這些突變株菌在QcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝桿菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝桿菌中還存在非QcrB參與的互補通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路可能會(huì )保護分枝桿菌免受TB47的殺傷作用。

　　此后，研究證明了Cyt-bds通路在不同的分枝桿菌中的活性不同。如在恥垢分枝桿菌中的活性足以保護恥垢分枝桿菌免受TB47作用；在Mtb中較弱，TB47產(chǎn)生了抑菌活性；在Mu中活性極低，這就使QcrB參與的通路成為了Mu的“致命弱點(diǎn)”，靶向QcrB的TB47也就產(chǎn)生了驚人的殺菌活性。

　　更為有趣的是，團隊在進(jìn)行生物信息學(xué)分析時(shí)，發(fā)現在麻風(fēng)分枝桿菌中甚至沒(méi)有與Mtb的Cyt-bds通路相關(guān)酶的同源蛋白。

　　“這表明，一些代謝通路或酶在不同分枝桿菌中存在活性差異。在開(kāi)發(fā)抗結核新藥時(shí)，需直接使用Mtb?！睆執煊钫f(shuō)，抗結核一線(xiàn)藥物吡嗪酰胺，其只對Mtb有活性，對與Mtb高度相似的牛結核分枝桿菌就沒(méi)有活性。

　　同時(shí)，該研究也啟示，如果可以尋找到Cyt-bds通路的抑制劑，將該抑制劑和TB47聯(lián)合使用，那么對于Cyt-bds通路較強的菌株，如Mtb，同樣可能產(chǎn)生驚人的療效。

　　相關(guān)論文信息：https://rdcu.be/bjouO