8月3日，白血病領(lǐng)域權威雜志Leukemia在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬課題組的最新研究成果“Toll-like receptor 2 costimulation potentiates the antitumor efficacy of CAR T Cells”。該研究構建了包含TLR2共刺激信號的第三代嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）分子，并證明了TLR2共刺激信號提高了CAR T細胞殺傷腫瘤的功能。這一研究為天然免疫和適應性免疫在CAR T細胞治療中的聯(lián)合效應提供了理論基礎，并開(kāi)拓了CAR分子設計的新思路。該成果的基礎研究部分是博士研究生賴(lài)允鑫、魏新茹等在導師李鵬研究員指導下完成的，臨床試驗部分則是由廣東省人民醫院血液科杜欣主任和翁建宇主任率領(lǐng)的團隊完成的。

　　嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）T細胞治療是近年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域最具影響力的療法，其中針對CD19的CAR T已經(jīng)在臨床試驗中獲得很好的療效。CAR分子賦予T細胞特異性識別殺傷腫瘤細胞的功能，該膜分子胞外有識別抗原的ScFv段，胞內含有傳遞活化T細胞和介導T細胞殺傷功能的結構域。CAR分子的設計對CAR T的最終療效至關(guān)重要。其中共刺激分子如CD28，41-BB等為CAR T細胞的功能提供必要的輔助。然而CAR T細胞療法在針對其他抗原或實(shí)體瘤中作用不明顯，因此CAR分子的設計還需要新的共刺激分子，以增強并維持CAR T細胞對血液瘤和實(shí)體瘤的功能。 

　　天然免疫和適應性免疫的相互作用是人體免疫系統發(fā)揮功能的重要模式。為了在CAR分子中借鑒和模擬這一模式，該研究將天然免疫系統的重要受體TLR2的胞內信號傳遞結構域引入到CAR分子中，構建了包含TLR2的CAR分子，1928zT2和m28zT2，分別針對表達CD19的B細胞白血病和表達mesothelin的實(shí)體瘤。體外結果表明，TLR2的加入促進(jìn)了CAR　T細胞針對白血病細胞和實(shí)體瘤細胞的殺傷，以及抗原誘導的細胞因子IL2，IFN-g和GM-CSF的分泌。通過(guò)免疫缺陷小鼠構建的人源化異種移植（PDX）模型的體內實(shí)驗表明，帶TLR2的1928zT2 T細胞比1928z T細胞具有更強的殺傷白血病細胞作用和分泌細胞因子功能，并促進(jìn)B細胞白血病PDX小鼠的存活；同樣的是，帶TLR2的m28zT2 T細胞也比m28z T細胞具有更強的體內殺傷肺癌細胞系的功能。機制研究中，該研究應用RNA-seq比較了TLR2加入后CAR T細胞在抗原刺激或不刺激的情況下基因表達情況，結果表明TLR2能上調的基因與細胞黏附與遷移有關(guān)，體外細胞侵襲實(shí)驗也表明TLR2能增強CAR T細胞的遷移能力。CAR T細胞的潛在毒性是臨床應用的主要障礙之一，TLR2的加入增強了CAR T的殺傷功能，但也可能提高CAR T細胞的毒性。因此，為了驗證含TLR2的1928zT2 T細胞在人體內是否安全有效，廣州生物院李鵬團隊與廣東省人民醫院血液科杜欣團隊合作在一名B細胞急性白血病患者身上進(jìn)行了臨床試驗：將5e4/kg低劑量的1928zT2 T細胞回輸患者后，患者迅速產(chǎn)生了應答，并在20天左右獲得了白血病細胞的清除，在51天時(shí)檢測結果顯示為完全緩解。因此，臨床結果表明TLR2加入CAR分子這一設計是安全有效的。 

　　該項目得到國家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)科技計劃、廣東省及廣州市科技計劃等的支持。 

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　　含TLR2的1928zT2 T細胞使急性B淋巴細胞白血病患者獲得完全緩解