2024年8月21日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院潘光錦課題組在Nature Communications上發(fā)表了題為“METTL3/METTL14 maintain human nucleoli integrity by mediating SUV39H1/H2 degradation”的研究論文。該研究發(fā)現了RNA甲基轉移酶復合物METTL3/METTL14維持人胚胎干細胞中核仁相分離及功能完整性的新功能。

核仁是rRNA合成和核糖體亞基裝配的亞細胞結構，決定細胞蛋白的合成及細胞穩態(tài)。目前研究表明，核仁主要通過(guò)多種生物大分子的液-液相分離（liquid-liquid phase separation，LLPS）方式維持正常多層級結構和功能。然而，核仁的正常液-液相分離及功能完整性是如何維持的尚不清楚。

METTL3/METTL14是已經(jīng)被證明的經(jīng)典甲基轉移酶復合物（MTC），通過(guò)催化mRNA上的N6-腺苷甲基化（m6A）參與多種RNA代謝過(guò)程，包括RNA穩定性、剪切、轉運和翻譯等過(guò)程，進(jìn)而調控多種生物學(xué)過(guò)程和疾病發(fā)生。

此項研究發(fā)現在人胚胎干細胞中敲除METTL3或METTL14后，并沒(méi)有導致傳統認為的mRNA變化，而是引起核仁結構和功能的劇烈異常，包括核仁變小、數目異常增多、rRNA合成減少、核糖體裝配障礙、核仁功能異常導致的核仁應激導致的細胞生長(cháng)停滯等。進(jìn)一步發(fā)現，缺失METTL3或METTL14后，徹底破壞了核仁的液-液相分離，從而核仁不能形成完整且規則的由多種大分子相分離形成的正常多層級聚集體結構。隨后，研究發(fā)現在METTL3/METTL14缺陷的細胞中，H3K9me3甲基轉移酶SUV39H1/H2蛋白顯著(zhù)升高，導致H3K9me3在整個(gè)核仁中積累和浸潤，并損害LLPS。從機制上說(shuō)，METTL3/METTL14復合物作為CRL4 E3泛素連接酶的必要接頭，靶向SUV39H1/H2并促進(jìn)其多泛素化和蛋白酶體降解，從而阻止H3K9me3在核仁中的積累，并維持其正常的LLPS和結構。

科研人員這些新的發(fā)現揭示METTL3/METTL14雖然作為經(jīng)典的mRNA修飾酶，但在維持核仁的相分離和功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。該發(fā)現不僅揭示了METTL3/METTL14維持細胞功能的一個(gè)從未報道的機制和作用，而且也有助于體現核仁這樣一個(gè)無(wú)膜亞細胞結構如何維持其正常結構和功能。

潘光錦研究員和單永禮副研究員為論文的共同通訊作者，單永禮副研究員、張燕琪博士后、衛焱星博士為論文的共同第一作者。該研究工作得到了科技部、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院青年創(chuàng )新促進(jìn)會(huì )、廣東省及廣州市科技計劃等項目的資助。

論文鏈接

METTL3/METTL14維持人胚胎干細胞中核仁完整性的模式圖