近年來(lái)，代謝性疾病如：肥胖、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等發(fā)病率持續升高，這些代謝性疾病同時(shí)又可以進(jìn)一步誘發(fā)心臟病的產(chǎn)生和惡化，嚴重影響各國人民的健康生活。代謝性疾病已成為發(fā)展中國家和發(fā)達國家醫療衛生系統中最沉重的負擔之一。因此，針對這類(lèi)疾病發(fā)現新的藥靶并開(kāi)發(fā)新型的治療性藥物具有重大的社會(huì )價(jià)值和經(jīng)濟價(jià)值。 

　　一、什么是糖尿病 

　　糖尿病的病因和發(fā)病機制十分復雜，至今還未完全闡明。糖尿病的致病因素可能有很多，但概括來(lái)說(shuō)，主要是以下幾個(gè)因素：種族與遺傳、肥胖、飲食、精神、自身免疫、妊娠等。目前一般認為，在β細胞產(chǎn)生胰島素，血液循環(huán)系統運送胰島素和靶細胞接收胰島素并發(fā)揮生理作用這三個(gè)步驟中任何一個(gè)發(fā)生了問(wèn)題，均可引起糖尿病。歸根到底，糖尿病是由胰島素絕對缺乏或胰島素抵抗引起的。胰島素的主要生理功能是促進(jìn)合成代謝，抑制分解代謝，它是體內唯一促進(jìn)能源貯備和降低血糖的激素。一旦胰島素不足或缺乏，或組織對胰島素的生物反應性減低，可引起碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、水與電解質(zhì)等物質(zhì)代謝紊亂。  

　　糖尿病按其對胰島素的依賴(lài)情況分為兩類(lèi)：（1）Ⅰ型糖尿?。ㄒ葝u素依賴(lài)型糖尿病，IDDM）是由自身免疫性或特發(fā)性引起的胰島β細胞破壞或功能缺失，從而導致胰島素絕對缺乏引起的糖尿病。病人需要終身依賴(lài)外源性的胰島素才能得以有效的治療，口服降糖藥無(wú)效；（2）Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴(lài)型糖尿病，NIDDM）則是由體內靶組織對胰島素敏感性較低而認為胰島素相對不足而引起的。胰島素分泌障礙較輕，血漿中胰島素水平正?；蛏缘?，可服用促進(jìn)胰島素分泌或胰島素增敏劑的藥物治療。流行病學(xué)的調查發(fā)現，全世界的糖尿病患者中，90%以上為Ⅱ型糖尿病。因此，切實(shí)有效地防治Ⅱ型糖尿病是糖尿病治療的重中之重。 

　　二、抗糖尿病藥物現狀——全新作用機制的抗糖尿病藥物需求 

　　治療Ⅱ型糖尿病的第一步主要是飲食控制和運動(dòng)鍛煉。然而，這些措施不足以使血糖水平下降至接近正常的血糖范圍，接下來(lái)就進(jìn)入藥物治療。常用的抗糖尿病藥物有：胰島素促分泌劑，胰島素增敏劑和減少碳水化合物吸收的藥物等^[4] 。各類(lèi)代表藥物簡(jiǎn)介見(jiàn)表1-1： 

　　表 1-1 常用糖尿病藥物簡(jiǎn)介 

　　如上表所示(表 1-1)，每種藥物具備不同的作用機制，能單獨幫助解決糖尿病病程中的一類(lèi)問(wèn)題。但患糖尿病時(shí)，需要同時(shí)解決很多問(wèn)題，單一藥物肯定無(wú)法滿(mǎn)足需求。首先，肌肉不能吸收血液中的葡萄糖。其次，肝臟又生成了過(guò)多葡萄糖，導致血液里的葡萄糖水平進(jìn)一步升高。最后，胰腺分泌的胰島素不能與血液里高水平的葡萄糖持平。因此，與單獨用藥相比，“組合用藥”降低血糖水平的效果會(huì )更好。另外，每種藥物也有不同程度的毒副作用。傳統的降糖藥中，磺酰脲類(lèi)藥物可能導致高胰島素血癥，有低血糖和體重增加的危險，原發(fā)效應較差，易繼發(fā)性失效等缺點(diǎn)；雙胍類(lèi)藥物可能引起乳酸中毒、嘔吐、腹瀉等副作用。阿卡波糖等容易產(chǎn)生腹脹、腹瀉等胃腸道反應，降糖效果較弱且價(jià)格昂貴。隨著(zhù)對糖尿病發(fā)病機制的深入研究以及藥理學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，抗糖尿病藥物的研發(fā)已經(jīng)從傳統的胰島素促分泌劑轉向胰島素增敏劑，新的針對確切靶點(diǎn)的抗糖尿病藥物不斷被研制出來(lái)。以PPARγ為靶點(diǎn)的列酮類(lèi)化合物和DPPⅣ酶抑制劑，這些新型口服藥的出現，已經(jīng)改變了糖尿病治療的局面。但羅格列酮（文迪雅）發(fā)現其可能增加心血管疾病的危險，而限制使用。因此，不斷開(kāi)發(fā)新作用機制的抗糖尿病藥物具有重要意義。  

　　三、雌激素相關(guān)受體α（ERRα）—開(kāi)發(fā)治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病藥物的潛在新靶點(diǎn) 

　　雌激素相關(guān)受體（Estrogen-Related Receptors, ERRs ）屬于轉錄因子核受體超家族，包括ERRα，ERRβ和ERRγ三種亞型。研究表明， ERRb主要與生物體發(fā)育相關(guān)，它的表達在出生后受到嚴格的控制，僅在肝、胃、骨骼肌、心臟和腎中有少量表達。ERRg的表達則集中在脊髓和中樞神經(jīng)系統。ERRa則主要分布在骨骼肌、心臟、腎、肝和脂肪組織等代謝活躍的組織器官中，主要通過(guò)與PGC-1（PGC-1是葡萄糖吸收、糖異生、線(xiàn)粒體的生物合成、脂肪細胞分化、適應性發(fā)熱作用等能量代謝基因的重要調控因子）的相互作用調控氧化磷酸化（mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS）基因的轉錄，對葡萄糖、脂肪等物質(zhì)能量代謝進(jìn)行調節。 

　　四、ERRα是如何介入人體內脂肪酸和葡萄糖的代謝？ 

　　線(xiàn)粒體氧化磷酸化（mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS）是葡萄糖、脂肪等物質(zhì)代謝產(chǎn)生ATP能量過(guò)程中最為關(guān)鍵的步驟。PGC-1是OXPHOS的一個(gè)重要調節因子，對骨骼肌和棕色脂肪等組織中熱量生成、肌肉細胞中線(xiàn)粒體生物合成和呼吸作用以及骨骼肌纖維類(lèi)型轉變等過(guò)程起著(zhù)重要的調節作用。此外，PGC-1?還控制可以編碼多種糖異生酶的基因的表達。研究表明，PGC-1?水平的降低可以影響葡萄糖和脂肪等能量物質(zhì)的代謝利用，引起骨骼肌中的脂質(zhì)蓄積和血糖過(guò)剩，最終誘發(fā)胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。而ERRa不僅是PGC-1a的直接下游靶基因而且介導PGC-1α的調控通路。PGC-1a主要通過(guò)與ERRa的直接相互作用，有效調控線(xiàn)粒體氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化酶等基因的轉錄來(lái)對OXPHOS過(guò)程進(jìn)行調節，從而促進(jìn)脂肪酸和葡萄糖的代謝利用。 

　　五、ERRα小分子激動(dòng)劑有望成為治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物 

　　因此通過(guò)小分子化合物選擇性地調節ERRa和 PGC-1a的功能，特別是利用ERRa小分子激動(dòng)劑，有效地提高線(xiàn)粒體氧化磷酸化基因(OXPHOS)的功能，促進(jìn)脂肪酸的氧化或家少葡萄糖的利用，可作為治療糖尿病及相關(guān)的肥胖癥，高血糖癥, 低血糖耐受,胰島素抵抗,肥胖癥,脂質(zhì)紊亂, 血脂失調,高血脂, 高甘油三酯, 高膽固醇血癥,高密質(zhì)蛋白水平低下,低密質(zhì)蛋白水平過(guò)高,動(dòng)脈粥樣硬化及其繼發(fā)癥,血管狹窄,腹部肥胖,代謝綜合癥,脂肪肝以等代謝性疾病的有效策略。此外，由于ERRa小分子激動(dòng)劑可以有效的提高PGC-1a基因的表達，增強細胞對胰島素的敏感性，因此，它們也可以與其它胰島素增敏劑或胰島素分泌促進(jìn)劑類(lèi)藥物聯(lián)合給藥，提高臨床效果。 

　　廣泛的基因功能學(xué)和生物化學(xué)研究表明，雌激素相關(guān)受體α（Estrogen-Related Receptor α, ERRα）在葡萄糖和脂肪代謝過(guò)程中起著(zhù)重要的調節作用，是開(kāi)發(fā)治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病藥物的潛在新靶點(diǎn)。藥物研發(fā)專(zhuān)家們正在研究開(kāi)發(fā)ERRα的小分子激動(dòng)劑，提供高效低毒，副作用小的治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物，幫助糖尿病患者能更好地控制血糖，阻止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量。